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CAR-T療法被認(rèn)為是最有前途的癌癥治療方法之一，它的上市開(kāi)啟了人類(lèi)抗癌史的新里程碑。權(quán)威癌癥免疫學(xué)家Carl June接受媒體采訪(fǎng)時(shí)預(yù)測(cè)，5年之內(nèi)所有的血液腫瘤都可以通過(guò)CAR-T療法進(jìn)行治愈。隨著CAR-T療法取得進(jìn)展，人類(lèi)抗癌史又會(huì)發(fā)生什么新的變化？用CAR-T細(xì)胞來(lái)攻克實(shí)體腫瘤還需要克服哪些困難？
第二屆中國(guó)國(guó)際進(jìn)口博覽會(huì)于11月5日至10日在上海舉行，150多個(gè)國(guó)家和地區(qū)的3000多家企業(yè)參加了盛會(huì)。今年的進(jìn)博會(huì)帶來(lái)了更多的全球前沿健康高科技產(chǎn)品，除了去年進(jìn)博會(huì)網(wǎng)紅達(dá)芬奇機(jī)器人以往，今年CAR-T細(xì)胞免疫細(xì)胞治療技術(shù)、神經(jīng)干細(xì)胞和視網(wǎng)膜祖細(xì)胞治療技術(shù)等全球領(lǐng)先的創(chuàng)新產(chǎn)品和治療技術(shù)在進(jìn)博會(huì)展出。
今年，全球第二款獲批上市的CAR-T療法Yescarta十分奪人眼球，它以十分形象的方式展示在進(jìn)博會(huì)上——CAR-T細(xì)胞“大圓球”釋放具有殺傷力的“物質(zhì)”來(lái)攻擊癌細(xì)胞“大圓球”，讓人們對(duì)CAR-T細(xì)胞的作用方式有了更加直觀的認(rèn)識(shí)。
CAR-T療法Yescarta 先后獲得美國(guó)和歐盟批準(zhǔn)上市，用于治療復(fù)發(fā)或難治性的彌漫大 B 細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）和原發(fā)縱隔大 B 細(xì)胞淋巴瘤（PMBL）的成人患者。
CAR-T療法被認(rèn)為是最有前途的癌癥治療方法之一，它的上市開(kāi)啟了人類(lèi)抗癌史的新里程碑。
CAR-T也稱(chēng)為嵌合抗原受體T細(xì)胞，通過(guò)基因工程改造自身T細(xì)胞，增強(qiáng)其持久殺傷腫瘤細(xì)胞的能力。醫(yī)生先從患者的血液中提取免疫T細(xì)胞，用基因工程技術(shù)給T細(xì)胞加入一個(gè)能識(shí)別腫瘤細(xì)胞并同時(shí)激活T細(xì)胞的嵌合抗原受體（CAR），制備成CAR-T細(xì)胞。隨后在體外培養(yǎng)以及大量擴(kuò)增CAR-T細(xì)胞，并將擴(kuò)增好的CAR-T細(xì)胞回輸?shù)交颊唧w內(nèi)。
用通俗的話(huà)說(shuō)，T細(xì)胞是人體中的一種免疫細(xì)胞，給它按上了一種具備“GPS”功能的“硬核部件”——CAR后，它們就變成了具有火眼金睛的“特種部隊(duì)”。這些特種部隊(duì)能夠精準(zhǔn)的找到腫瘤細(xì)胞，并殺死它們。
目前，CAR-T細(xì)胞療法已經(jīng)在國(guó)際上上市，已經(jīng)有一些白血病等病人在這種方法的幫助下得到了有效救治。全球首位接受這種治療方法的白血病女孩Emily，如今已經(jīng)實(shí)現(xiàn)7年的無(wú)癌生存。
CAR-T細(xì)胞治療血液癌癥的臨床益處已經(jīng)在多個(gè)臨床試驗(yàn)中得到證實(shí)。CAR-T細(xì)胞療法在那些化療和放療都失敗的晚期B細(xì)胞白血病和淋巴癌患者中的療效超過(guò)80%。
CAR-T細(xì)胞療法的美國(guó)批準(zhǔn)上市激發(fā)了全球研究機(jī)構(gòu)和臨床機(jī)構(gòu)對(duì)開(kāi)發(fā)更多的CAR-T細(xì)胞腫瘤免疫療法的熱潮。
在騰訊科學(xué)WE大會(huì)開(kāi)幕前夕，權(quán)威癌癥免疫學(xué)家、美國(guó)藝術(shù)與科學(xué)院院士、Carl June接受了媒體的采訪(fǎng)。在采訪(fǎng)中，他表示世界上10%的癌癥是血液癌癥，90%是固體瘤，像肺癌、胃癌等。他預(yù)測(cè)在5年之內(nèi)，所有的血液腫瘤都可以通過(guò)CAR-T療法進(jìn)行治愈。
CAR-T細(xì)胞治療給一些晚期血液癌癥的治療帶來(lái)了新希望，那么實(shí)體腫瘤呢？這種療法有效嗎？又有那些困難需要攻克？科學(xué)家已經(jīng)取得了怎樣的臨床研究結(jié)果？
雖然CAR-T細(xì)胞治療血液腫瘤有了顯著的臨床療效，但在實(shí)體腫瘤中卻不那么順利。對(duì)科學(xué)家而言，CAR-T治療實(shí)體瘤仍然是一個(gè)巨大的考驗(yàn)，因?yàn)镃AR-T所靶向的分子不僅出現(xiàn)在癌細(xì)胞表面，還出現(xiàn)在正常細(xì)胞表面，從而產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。
實(shí)體腫瘤和血液腫瘤本身特質(zhì)存在著很大的差異，CAR-T治療實(shí)體腫瘤還面臨著諸多問(wèn)題。實(shí)體腫瘤一個(gè)突出的特點(diǎn)是異質(zhì)性。對(duì)于同一個(gè)患者，即時(shí)是一個(gè)部位的腫瘤也不一定表達(dá)相同的腫瘤相關(guān)性抗原；即使在同一個(gè)腫瘤病灶上，也沒(méi)有一種抗原可以覆蓋全部的腫瘤細(xì)胞。高度異質(zhì)性使實(shí)體腫瘤的治療難度大大增加，靶點(diǎn)的選擇也成為了CAR-T治療實(shí)體腫瘤面臨的重大挑戰(zhàn)。
實(shí)體腫瘤相關(guān)的腫瘤抗原不僅僅在腫瘤組織中表達(dá)，在正常組織中也有表達(dá)，部分抗原甚至還維持組織正常生理功能的作用，這給CAR-T治療實(shí)體腫瘤帶來(lái)了另一個(gè)挑戰(zhàn)。
為了減少CAR-T細(xì)胞攻擊正常組織的可能性，科學(xué)家們?cè)噲D通過(guò)提高CAR-T細(xì)胞的識(shí)別特異性，使CAR-T必須同時(shí)識(shí)別兩種不同抗原才能發(fā)揮免疫殺傷作用，或者通過(guò)降低CAR-T細(xì)胞與靶細(xì)胞的親和力來(lái)調(diào)整CAR-T細(xì)胞的殺傷力。目前，這些策略都處在研究初期，哪種方法最合適仍需臨床實(shí)踐的檢驗(yàn)。
另外，CAR-T細(xì)胞的體內(nèi)歸巢與活化維持也是個(gè)棘手的問(wèn)題。如何將輸注的CAR-T細(xì)胞從外周血中精準(zhǔn)地歸巢至腫瘤部位并發(fā)揮殺傷作用，這仍然是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。通過(guò)基因工程手段來(lái)修飾CAR-T細(xì)胞以增強(qiáng)其抗瘤活性也成為了當(dāng)前的研究熱點(diǎn)。
盡管CAR-T細(xì)胞治療實(shí)體腫瘤仍然有很多困難需要克服，但科學(xué)家們?cè)谶@條道路上漸漸取得了突破。近年來(lái)，CAR-T治療實(shí)體瘤的臨床研究陸續(xù)取得積極地進(jìn)展并公布數(shù)據(jù)，包括CAR-T細(xì)胞治療胃癌、胰腺癌、肝癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤等。
國(guó)內(nèi)在研CAR-Claudin18.2 T 細(xì)胞治療胃癌/胰腺癌的臨床研究數(shù)據(jù)顯示，在接受治療的12名患者中，8名患者經(jīng)歷了不同程度的腫瘤消退。另外，國(guó)內(nèi)在研的ET140202 ARTEMISTM T細(xì)胞免疫療法治療甲胎蛋白陽(yáng)性晚期肝細(xì)胞肝癌（一種最普遍的肝癌）患者的的臨床研究數(shù)據(jù)顯示，已經(jīng)接受治療的6位受試者中，有三位達(dá)到腫瘤消退。其中一名通過(guò)靜脈輸注用藥的晚期患者治療后觀察到腫瘤完全消退。
2017年針對(duì)CAR-T細(xì)胞治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的臨床試驗(yàn)結(jié)果表示，這類(lèi)療法治療致命腦瘤的安全性良好，相關(guān)結(jié)論發(fā)表在《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志上?？蒲腥藛T對(duì)10名難治性、復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者進(jìn)行了CAR-T治療。以往的研究已經(jīng)證實(shí)，CAR-T細(xì)胞能夠追蹤和殺死表達(dá)腫瘤特異性蛋白EGFRvIII的癌細(xì)胞。這項(xiàng)研究顯示，CART-EGFRvIII細(xì)胞具有可接受的安全性，能夠穿過(guò)血腦屏障，浸入腫瘤，引發(fā)免疫響應(yīng)，從而導(dǎo)致膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中的EGFRvIII腫瘤抗原減少。
近年來(lái)，CAR-T治療的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目顯著增加，幾乎呈指數(shù)增長(zhǎng)。截止2019年9月底，根據(jù)全球最大的臨床試驗(yàn)登記網(wǎng)站clinicaltrials.gov的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，全球已經(jīng)登記在案的CAR-T療法臨床試驗(yàn)已超過(guò)800多項(xiàng)，涉及到幾十種血液癌癥和實(shí)體腫瘤。
隨著CAR-T基礎(chǔ)研究以及多種靶點(diǎn)臨床研究獲得進(jìn)展，評(píng)估CAR-T治療多種血液癌癥以及胰腺癌、肝癌、胃癌等實(shí)體腫瘤的有效性和安全性的臨床試驗(yàn)逐年增加。CAR-T治療實(shí)體腫瘤盡管困難重重，但未來(lái)仍值得期待。隨著研究成果的相繼輸出，CAR-T治療癌癥也將迎來(lái)新曙光。
