國科發(fā)資〔2017〕298號附件1

“干細胞及轉(zhuǎn)化研究”試點專項

2018年度項目申報指南

為取得干細胞及轉(zhuǎn)化研究的原創(chuàng)性突破和推動轉(zhuǎn)化應(yīng)用，整體提升我國再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域水平，根據(jù)《國家中長期科技發(fā)展規(guī)劃綱要（2006-2020年）》部署和《國務(wù)院關(guān)于深化中央財政科技計劃（專項、基金等）管理改革的方案》的要求，按照面向轉(zhuǎn)化、夯實基礎(chǔ)、突破瓶頸、實現(xiàn)引領(lǐng)的思路，設(shè)立干細胞及轉(zhuǎn)化研究試點專項。

專項以我國多發(fā)重大疾病治療為需求牽引，部署了8個方面的研究任務(wù)。2016-2017年，圍繞主要任務(wù)共立項支持68個研究項目（其中青年科學(xué)家項目20項）。2018年，根據(jù)專項實施方案和“十三五”期間有關(guān)部署，結(jié)合已安排任務(wù)的執(zhí)行情況和領(lǐng)域進展，專項將繼續(xù)部署一批項目，擬優(yōu)先支持20個研究方向，同一指南方向下，原則上只支持1項，僅在申報項目評審結(jié)果相近，技術(shù)路線明顯不同時，可同時支持2項，并建立動態(tài)調(diào)整機制，根據(jù)中期評估結(jié)果，再擇優(yōu)繼續(xù)支持。國撥總經(jīng)費6.3億元（其中，擬支持青年科學(xué)家項目10個，國撥總經(jīng)費不超過6000萬元）。

申報單位根據(jù)指南支持方向，面向解決重大科學(xué)問題和突破關(guān)鍵技術(shù)進行一體化設(shè)計。鼓勵圍繞一個重大科學(xué)問題或重要應(yīng)用目標(biāo)，從基礎(chǔ)研究到應(yīng)用研究全鏈條組織項目。鼓勵依托國家重點實驗室等重要科研基地組織項目。項目應(yīng)整體申報，須覆蓋相應(yīng)指南方向的全部考核指標(biāo)。

項目執(zhí)行期一般為5年。一般項目下設(shè)課題數(shù)原則上不超過4個，每個項目所含單位數(shù)控制在4個以內(nèi)。

青年科學(xué)家項目不再下設(shè)課題，可參考指南支持方向（標(biāo)*除外）組織項目申報，但不受研究內(nèi)容和考核指標(biāo)限制。

1. 多能干細胞的建立與干性維持

1.1干細胞多能性的表觀精密調(diào)控

研究內(nèi)容：多能性維持、多能性狀態(tài)轉(zhuǎn)變及細胞重編程過程中非編碼核糖核酸（RNA）、RNA新型修飾以及新型蛋白修飾對多能性的精密調(diào)控。

考核指標(biāo)：發(fā)現(xiàn)5-7種調(diào)控人干細胞多能性的長鏈非編碼核糖核酸（lncRNA）或其它相關(guān)分子，揭示其精確調(diào)控干細胞命運的機制；明確上述分子與干細胞狀態(tài)和質(zhì)量的關(guān)系；建立1-2個lncRNA遺傳示蹤體系；揭示3-5個lncRNA表觀修飾蛋白及蛋白翻譯后修飾對人始發(fā)態(tài)-原始態(tài)胚胎干細胞轉(zhuǎn)變的作用和機理。

1.2異染色質(zhì)調(diào)控干細胞多能性

研究內(nèi)容：異染色質(zhì)組蛋白修飾及特殊區(qū)段對干細胞多能性的調(diào)控。

考核指標(biāo)：發(fā)現(xiàn)異染色質(zhì)等影響多能干細胞命運及調(diào)控的規(guī)律，闡明2-3條新機制；揭示端粒等異染色質(zhì)區(qū)影響轉(zhuǎn)座子插入及激活的機制，取得3項以上新發(fā)現(xiàn)；解析調(diào)控轉(zhuǎn)座子插入及激活基因組的3-4個異染色質(zhì)組蛋白、調(diào)控蛋白及復(fù)合體的高級結(jié)構(gòu)和功能。

1.3關(guān)鍵亞細胞水平事件調(diào)控干細胞多能性

研究內(nèi)容：多能干細胞命運維持、自我更新和定向分化過程中的細胞器功能變化、組分重塑、代謝變化及相關(guān)新型信號。

考核指標(biāo)：闡明多能干細胞命運調(diào)控過程中內(nèi)涵體/自噬體/線粒體等細胞內(nèi)膜系統(tǒng)膜轉(zhuǎn)運、線粒體離子信號、能量代謝通路及產(chǎn)物等3種以上關(guān)鍵亞細胞水平事件的特點；發(fā)現(xiàn)上述事件調(diào)控細胞命運、介導(dǎo)新型核質(zhì)作用模式的3-5個新機制，明確其生物學(xué)意義。

2. 組織干細胞的獲得、功能和調(diào)控

2.1組織干細胞功能亞群與療效評估

研究內(nèi)容：間充質(zhì)干細胞、造血干細胞的異質(zhì)性及功能亞群的分子標(biāo)記、調(diào)控機制、功能特性及療效評價。

考核指標(biāo)：鑒定不少于3種干細胞功能亞群及其分子標(biāo)記體系和功能特征；解析不少于3種功能亞群在形成過程中的關(guān)鍵調(diào)控因子和機制；建立相應(yīng)干細胞功能亞群的分離、鑒定與擴增體系；結(jié)合非人靈長類動物模型評估上述干細胞功能亞群的治療效果。

2.2組織損傷修復(fù)中參與再生的細胞類型及來源

研究內(nèi)容：研究肝臟等組織器官損傷及修復(fù)過程中，參與再生的主要細胞類型及轉(zhuǎn)分化、去分化等過程在再生中的作用及其機制。

考核指標(biāo)：針對肝等實質(zhì)性器官損傷，闡明損傷過程中2-3種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路或表觀遺傳修飾調(diào)控細胞轉(zhuǎn)分化和去分化的新機制。建立1-2項多細胞譜系標(biāo)記技術(shù)，示蹤在體轉(zhuǎn)分化和去分化。構(gòu)建1-2種可誘導(dǎo)的組織損傷模型和1-2種人源化動物模型，用于鑒定在體轉(zhuǎn)分化和去分化。揭示2-3種微環(huán)境中調(diào)控細胞轉(zhuǎn)分化和去分化的因子。

2.3心臟再生和修復(fù)的新策略

研究內(nèi)容：結(jié)合心臟再生模型和微器官，揭示心臟再生和修復(fù)的機制，建立心臟修復(fù)的新策略。

考核指標(biāo)：篩選5-7個能促進心臟微器官形成、模式動物心臟再生和修復(fù)的化學(xué)小分子、關(guān)鍵因子和基因，并揭示其作用機制；結(jié)合非人靈長類或其他大動物模型，建立1-2項以動員心臟干細胞、體內(nèi)高效轉(zhuǎn)分化或心肌移植為基礎(chǔ)的心臟再生修復(fù)新策略。

2.4器官損傷狀態(tài)下炎癥微環(huán)境與間充質(zhì)干細胞相互作用及演變特征

研究內(nèi)容：結(jié)合臨床標(biāo)本，研究肝臟、腎臟的纖維化或硬化過程中間充質(zhì)干細胞與炎癥的交互作用及對疾病進程的影響。

考核指標(biāo)：建立2種以上標(biāo)記和評價內(nèi)源性間充質(zhì)干細胞的體系，明確間充質(zhì)干細胞與炎癥的交互作用及動態(tài)變化特征；揭示6-7種以上微環(huán)境組分調(diào)控間充質(zhì)干細胞演變，以及間充質(zhì)干細胞促進修復(fù)的機制；形成3種以上治療腎臟、肝臟纖維化或硬化的新技術(shù)。

3. 干細胞定向分化及細胞轉(zhuǎn)分化

3.1干細胞異質(zhì)性及命運決定的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)

研究內(nèi)容：干細胞早期分化中單細胞水平異質(zhì)性及命運調(diào)控的關(guān)鍵機制。

考核指標(biāo)：從單細胞分辨率解析多能干細胞體內(nèi)外分化過程中基因表達及其表觀遺傳學(xué)調(diào)控的異質(zhì)性；結(jié)合統(tǒng)計學(xué)發(fā)現(xiàn)1-2項調(diào)控多能干細胞分化和早期胚層發(fā)育的新機制；建立重要的表觀遺傳修飾酶、RNA結(jié)合蛋白和RNA的互作網(wǎng)絡(luò)及調(diào)控細胞命運的一般性模型。

3.2原始生殖細胞發(fā)育和分化的調(diào)控

研究內(nèi)容：原始生殖細胞的關(guān)鍵調(diào)控因素及在生殖細胞特化過程中的作用。

考核指標(biāo)：建立靈長類和小鼠原始生殖細胞體外分化體系；發(fā)掘3-5個精確調(diào)控靈長類和小鼠原始生殖細胞特化、干性維持、自我更新、分化和命運決定等過程的新轉(zhuǎn)錄因子和表觀遺傳調(diào)控因素；結(jié)合新發(fā)現(xiàn)，優(yōu)化人工配子的體外獲得方案，結(jié)合生殖系統(tǒng)疾病模型驗證人工配子功能。

3.3血液系統(tǒng)細胞分化圖譜

研究內(nèi)容：人及相關(guān)模式動物正常及病變血液系統(tǒng)的干細胞分化圖譜。

考核指標(biāo)：結(jié)合多譜系標(biāo)記和單細胞分析等，構(gòu)建人正常造血系統(tǒng)及2種以上惡性血液腫瘤干細胞的單細胞水平轉(zhuǎn)錄組、蛋白組與功能組學(xué)分化圖譜；揭示3種以上分化節(jié)點細胞亞群的生物學(xué)功能及其調(diào)控機理；建立正常及病變血液細胞的單細胞水平鑒定標(biāo)準。

4. 干細胞移植后體內(nèi)功能建立與調(diào)控

4.1干細胞的示蹤及評價

研究內(nèi)容：大動物干細胞多模示蹤技術(shù)及動態(tài)評價體系。

考核指標(biāo)：建立3種以上可用于大動物活體多模示蹤的人多能干細胞系；開發(fā)能示蹤外源性和內(nèi)源性干細胞及評價細胞功能的新技術(shù)各2-3項，至少各1項可用于臨床；結(jié)合大動物模型，明確2-3種細胞移植后的存活、遷移、體內(nèi)分布和功能重建情況，以及1-2種內(nèi)源性干細胞的調(diào)控和動員機制；新發(fā)現(xiàn)影響細胞治療效果的因素3-4項。

4.2人特定神經(jīng)元亞型獲得及移植

研究內(nèi)容：特定譜系人神經(jīng)元亞型獲得及長期安全性和有效性評價。

考核指標(biāo)：結(jié)合與疾病治療相關(guān)的特定神經(jīng)元亞型及其關(guān)鍵調(diào)控因子，建立3種以上神經(jīng)譜系報告系統(tǒng)和譜系示蹤系統(tǒng)；建立人多能干細胞向3種以上特定功能神經(jīng)細胞亞型的高效分化體系及質(zhì)控標(biāo)準；結(jié)合靈長類模型，揭示特定神經(jīng)元亞型對神經(jīng)修復(fù)和重建的意義。

5. 基于干細胞的組織和器官功能修復(fù)

5.1基于干細胞的器官芯片

研究內(nèi)容：基于干細胞的心、肝、腎、胰等人器官芯片及其應(yīng)用。

考核指標(biāo)：基于干細胞，建立2種以上具備生物傳感和關(guān)鍵功能的重要人體類器官；建立2種以上的單個人體器官芯片系統(tǒng)，實現(xiàn)類器官仿生3D動態(tài)培養(yǎng)和多維度、高通量篩選；建立1-2種復(fù)合性人體器官芯片系統(tǒng)，模擬人體器官相互作用，并進行驗證。

5.2基于工程化微環(huán)境的干細胞規(guī)?；囵B(yǎng)系統(tǒng)

研究內(nèi)容：結(jié)合微環(huán)境仿生和物理、工程等領(lǐng)域新技術(shù)建立干細胞規(guī)模化擴增和分化體系，規(guī)?；⒆詣踊?、智能化制備功能細胞。

考核指標(biāo)：遴選適合干細胞培養(yǎng)的新型材料，針對造血干等3類干細胞，確定干細胞規(guī)?；瘮U增的物理學(xué)和生物學(xué)條件，開發(fā)配套的規(guī)?；瘮U增設(shè)備；明確干細胞大規(guī)模培養(yǎng)過程中多能干細胞的性狀及其特點，揭示胞外信號感應(yīng)體系、轉(zhuǎn)錄、表觀遺傳、代謝和功能等至少4個方面的適應(yīng)性變化及調(diào)控機制；建立2-3類干細胞規(guī)?；瘮U增的技術(shù)參數(shù)、操作規(guī)范和質(zhì)量控制標(biāo)準，擴增干細胞，滿足臨床應(yīng)用要求；建立一體化實現(xiàn)規(guī)?；T導(dǎo)分化和功能細胞獲取的技術(shù)系統(tǒng)，實現(xiàn)自動化、智能化。

5.3干細胞來源外泌體調(diào)控重要組織及器官功能修復(fù)

研究內(nèi)容：干細胞外泌體對腦、脊髓和眼等疾病的治療及機制。

考核指標(biāo)：分析3類以上干細胞外泌體的成分，揭示外泌體形成與分泌的機制；發(fā)現(xiàn)2-3種外泌體在體內(nèi)作用的靶細胞及靶細胞的應(yīng)答機制，闡明其促進組織細胞再生和組織修復(fù)的機制；建立規(guī)?；a(chǎn)性能穩(wěn)定的干細胞外泌體的技術(shù)體系，形成行業(yè)標(biāo)準規(guī)范；針對腦、脊髓和眼等系統(tǒng)各一種代表性疾病，評價特定外泌體用于治療至少三種疾病的安全性和有效性。

6. 干細胞資源庫*

6.1干細胞制劑及應(yīng)用的標(biāo)準化

研究內(nèi)容：依托臨床級人多能干細胞資源庫建立干細胞制劑關(guān)鍵技術(shù)及標(biāo)準。

考核指標(biāo)：建立快速獲得人類白細胞抗原（HLA）單倍型純合多能干細胞的新技術(shù)；建立臨床級多能干細胞分化及其他途徑獲得神經(jīng)細胞、心肌細胞、間充質(zhì)干細胞及血液細胞等4類細胞的標(biāo)準化方案和質(zhì)控標(biāo)準，能為臨床研究及多中心試驗提供具有可比性的所需細胞類型；實現(xiàn)規(guī)?；瘮U增，形成4種干細胞制劑；針對神經(jīng)、生殖系統(tǒng)的2-3種疾病，建立干細胞治療上述疾病的細胞制備標(biāo)準化方案；按國際標(biāo)準化組織規(guī)范建立細胞存儲、生產(chǎn)和應(yīng)用的相關(guān)標(biāo)準，制定細胞存儲及制備的國家標(biāo)準5-10項。

7. 利用動物模型進行干細胞臨床前評估*

7.1干細胞的質(zhì)量及評價

研究內(nèi)容：干細胞基因組穩(wěn)定性及其對神經(jīng)干細胞質(zhì)量和功能的影響。

考核指標(biāo)：結(jié)合靈長類模型和人多能干細胞分化，發(fā)現(xiàn)5種以上調(diào)控基因組穩(wěn)定性和細胞應(yīng)答的關(guān)鍵因子；闡明3種以上神經(jīng)干細胞特異的基因組穩(wěn)定性維持機制和應(yīng)答特征；揭示1-3個關(guān)于基因組穩(wěn)定性影響干細胞質(zhì)量和分化的新機制，并通過調(diào)控基因組穩(wěn)定性獲得臨床級干細胞及其分化細胞。建立系列基因敲除、敲入等基因編輯及修飾的人多能干細胞系。結(jié)合腦卒中、中樞神經(jīng)創(chuàng)傷、神經(jīng)退行性變等3類人的重大神經(jīng)疾病的非人靈長類模型，評價基因編輯及修飾后干細胞的質(zhì)量以及體內(nèi)功能重建情況。

8.干細胞臨床研究*

研究內(nèi)容：針對腦損傷、心血管、腎的某一種重大疾病，利用臨床級干細胞產(chǎn)品進行細胞治療的臨床研究。

考核指標(biāo)：針對目標(biāo)疾病，研制不少于1項干細胞產(chǎn)品并通過國家認可的機構(gòu)認證；針對目標(biāo)疾病進行系統(tǒng)的干細胞治療安全性和有效性評價，并獲得可支持進入臨床研究階段的臨床前研究數(shù)據(jù)；在完成臨床研究備案的基礎(chǔ)上，開展規(guī)范的干細胞臨床研究，建立干細胞、前體細胞或功能細胞移植治療重大疾病的3種以上標(biāo)準化方案。

特別要求：干細胞臨床研究必須在國家衛(wèi)生計生委和食品藥品監(jiān)管總局或軍委后勤保障部衛(wèi)生局公布的備案干細胞臨床研究機構(gòu)中開展。

8.1干細胞腦內(nèi)精準移植治療腦損傷的臨床研究

8.2心肌損傷類疾病的干細胞治療臨床研究

8.3某種腎疾病的干細胞治療臨床研究